Вальдеррама начинал свой дебют с многочисленных небольших ролей, включая «Сон в летнюю ночь» («A Midsummer Night's Dream») и «Rumors» («Слухи»). Свой же профессиональный дебют актер сделал в испаноязычном коммерческом проекте «Pacific Bell». По совету преподавателя драмы Уилмер обзавелся агентом и был немедленно приглашен в мини сериал канала CBS «Four Corners» («Четыре угла») и на канал Дисней в «Omba Makamba». И, наконец, дебют на большом экране состоялся в 2001-м г. в съемках мелодраматической спортивной комедии «Летние игры» («Summer Catch») режиссера Майкла Толина.
В 2006-м актер успел появиться в независимом фильме «Премия Дарвина», режиссер Финн Тейлор, актеры Вайнона Райдер и Джозеф Финнес. В этом же году сыграл в «Longtime Listener»; «Нации фастфуда» Ричарда Линклэйтера и «Детях без присмотра» Пола Фейга. Появился в короткометражке «La Torcedura», сыграв главную роль.
2007 г. Исполнил роль в фильме Брайана Кокса «Мертвец» («El Muerto»), основанном на успешной книге комиксов Хавьера Эрнандеса. В январе 2007-го Вальдеррама заявил о том, что начинает выпуск линии собственной мужской одежды под знаком «Calavena».
Вальдеррама поддерживает близкую дружбу с соучастниками «That '70s» Эштаном Катчером, Тофером Грэйсом и Дэнни Мастерсоном.Популярный рок-исполнитель Мэрилин Мэнсон приглашен в седьмой сезон сериала «Блудливая Калифорния». ...
Появился первый трейлер нового фильма Тома Хэнкса «Ларри Краун» (2011), где он исполняет одну из главных ролей. История фильма начинается с увольнения мужчины средних лет, которого играет Том Хэнкс (Ларри Краун).